Taupatie - choroby centralnego układu nerwowego

Taupatie - choroby centralnego układu nerwowego

Taupatie są chorobami zwyrodnieniowymi ośrodkowego układu nerwowego. Dotyczą one patologii białka tau. Białko to należy do rodziny białek związanych z mikrotubulami (MAPs – microtubule associated proteins). Mikrotubule są to włókniste, rurkowate i sztywne struktury. Białka tau mają szereg cech, takich jak:
• łączenie się z podjednostkami tubulin,
• formowanie cytoszkieletów komórek nerwowych,
• zapewnianie stabilności cytoszkieletom,
• przede wszystkim występowanie w neuronach,
• odpowiedzialność za prawidłową strukturę oraz funkcję aksonu (zwłaszcza transport aksonalny),
• ważna rola w regulacji podziału komórkowego,
• rola z procesach apoptozy, czyli w naturalnym procesie kontroli śmierci komórki, gdzie komórki uszkodzone bądź zużyte są usuwane.
Gen MAP – tau znajduje się na długim ramieniu chromosomu 17 (17g21-22). Proces transkrypcji MAP – tau podlega złożonemu procesowi alternatywnego rozszczepienia (tzw. splicing). W ten sposób powstaje 6 izoform białka (45-70 kDa). Jego część N-końcowa łączy się z błoną aksonalną. Natomiast jego C-końcowa wiąże się z mikrotubulami. W tej części występują też 3 (3R) lub 4 (4R) kolejno ułożone powtórzenia 31 aminokwasów. Obecność odcinka kodowanego przez ekson 10 prowadzi do powstania izoform, które mają 4 powtórzenia aminokwasów (4R). Brak tego odcinka kodowanego prowadzi do powstania izoform z 3 powtórzeniami aminokwasów (3R). Podczas rozwoju osobniczego dochodzi do zmian proporcji izoform 3R do 4 R. Prawdopodobnie ten proces ma wpływ na kształtowanie się aksonów i plastyczność neuronalną. U noworodków oraz niemowląt jest więcej 3R. U osób dorosłych – 4R, które silnie wiążą się z mikrotubulami i w większym stopniu stabilizują cytoszkielet neuronalny.
MAP – tau podlega fosforylacji z udziałem kinaz białkowych, zwłaszcza w części C-końcowej oraz w P-regionie. Zarówno proces fosforylacji, jak i defosforylacji jest dynamiczny. Zaburzenia pomiędzy nimi wiążą się ze zmianą regulacji aktywności białka, co prowadzi do patologii.
MAP – TAU nie podlega tylko fosforylacji oraz defosforylacji, bowiem występuje tam jeszcze glikozylacja (łączenie węglowodanów z innymi związkami), ubikwitynacja (przyłączenie cząstek innego białka) oraz transglutaminacja (udział w metabolizmie cholesterolu). Proces glikozylacji MAP – tau ułątwia jego następczą patologiczną hiperfosforylację i sprzyja jej zaburzeniom metabolizmu energetycznego komórki oraz zmniejszaniu dostępności glukozy i insuliny.
Patologiczne zmienione białko przez mutację typu „missense”, zaburzenia proporcji 3R i 4 R oraz nadmierne ufosforylowania wykazuje znacznie osłabione wiązania z mikrotubulami oraz zwiększoną skłonność do agregacji. Białko tau zazwyczaj tworzy podwójne, ślimakowato skręcone filamenty PHF – paired helical filaments. Zasadniczą rolę w formowaniu PHF odgrywają izoformy R oraz odcinek C-końcowy białka tau. Może on być pierwszym przykładem patologicznej agregacji związanej z II –rzędową strukturą alfa, a nie beta, jak w większości tych przypadków. PHF tau jest bardzo stabilne i odporne na działanie czynników zewnętrznych. Jak do tej pory, nie wykazano bezpośrednio neurotoksycznego działania patologicznie zmienionego białka tau. Białko tau rzadziej ma inną konformację typu twisted, random coiled czy straight filaments.
Bardzo istotnym jest fakt, iż akumulacja białka w neuronach prowadzi do zahamowania aktywności proteosomalnej oraz wypierania postaci nieufosforylowanej białka tau, a to jest ta część białka niezbędna do transportu aksonalnego mitochondriów pomiędzy jądrem komórkowym a synapsą. Rezultatem są zaburzenia w postaci funkcji neuronów i ich obumieranie. Złogi patologiczne tau, które są obecne w komórkach glejowych przybierają następujące postaci:
• zwyrodnienia włókienkowate,
• nici neuropilowe,
• ciała Picka,
• plaki neurytyczne (z dystroficznymi neurytami).
Patologia MAP – tau związana jest ze starzeniem się mózgu. Obecność patologii tego białka stwierdza się powszechnie po 75 roku życia, zwłaszcza w hipokampie.
Choroby zwyrodnieniowe OUN, których patogeneza jest związana z patologią białka tau, mają wspólną nazwę taupatii i są one następujące:
• choroba Alzhaimera (AD),
• zwyrodnienie korowopodstawne (CBD – corticobasal degeneration),
• postępujące porażenie nadjądrowe (PSP – progressive supranuclear palsy),
• otępienia czołowo – skroniowe (FTD – frontotemporal dementia).
Nasilenie objawów klinicznych w przebiegu tych schorzeń koreluje z ilością patologicznego białka tau w OUN.
Analiza z użyciem immunoelektroforezy pozwoliła wydzielić 4 klasy patologii tau:
• I klasa – AD i niektóre postaci FTD (otępienie skroniowo – czołowe),
• II klasa – PSP (postępujące porażenie nadjądrowe), CBD (zwyrodnienie korowo – podstawne),
• III klasa – choroba Picka (1 z postaci FTD)
• IV klasa – dystrofia i postać miotoniczna.

Opracowano na podstawie: Pokryszko-Dragan A., Zagrajek M., Słotwiński K., Taupatie – choroby zwyrodnieniowe ośrodkowego układu nerwowego związane z patologią białka tau, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 2005